1、備案申請表填報(bào)需要注意哪些問題？
答：備案申請表是重要的申報(bào)材料之一。根據(jù)工作實(shí)踐匯總常見問題如下：
1）備案公示信息是直接從申請表中抓取，無法修改，請重點(diǎn)關(guān)注藥品名稱、規(guī)格、批準(zhǔn)文號、上市許可持有人及地址、生產(chǎn)企業(yè)及地址、備案內(nèi)容等項(xiàng)。
2）第5項(xiàng)申請事項(xiàng)分類：根據(jù)已發(fā)布的變更指導(dǎo)原則分類申報(bào)，關(guān)聯(lián)變更的事項(xiàng)需同時選中。
3）第20項(xiàng)備案的內(nèi)容：此項(xiàng)為國家局網(wǎng)站直接公示的內(nèi)容，填寫時請仔細(xì)核對，內(nèi)容應(yīng)表述全面并清晰準(zhǔn)確，以變更有效期或包裝材料為例：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標(biāo)簽按規(guī)定修訂；本品在雙鋁泡罩基礎(chǔ)上增加鋁塑泡罩包裝，說明書和包裝標(biāo)簽按規(guī)定修訂。
4）第28項(xiàng)注冊申請人與第29項(xiàng)生產(chǎn)企業(yè)均需要填寫，簽字蓋章處不可空缺。
5）上傳蓋章后的申請表掃描件，數(shù)據(jù)核對碼應(yīng)與網(wǎng)上填報(bào)的一致。
2、省局備案類變更，在國家局網(wǎng)站查詢到已被公示是否可以立即實(shí)施？
答：根據(jù)國家局和省局有關(guān)藥品上市后變更管理的有關(guān)規(guī)定，對于備案申請，省局自簽收之日起5日內(nèi)對備案信息進(jìn)行核對并予以公示，并規(guī)定自備案完成之日起30日內(nèi)完成對備案資料的審查，必要時可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)（現(xiàn)場檢查、抽樣檢驗(yàn)的時間不計(jì)入上述時限），因此存在已被公示的備案因未通過審查而被取消的情況。持有人應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，對已公示的變更進(jìn)行風(fēng)險評估，決定實(shí)施的時間點(diǎn)并承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。
3、化學(xué)藥品部分微小變更是否僅對變更后1批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)即可，無需進(jìn)行工藝驗(yàn)證？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》將變更分為微小、中等、重大，雖然是基于變更對產(chǎn)品的影響，但不同品種千差萬別，不能一概而論。指導(dǎo)原則規(guī)定的研究驗(yàn)證工作是最低要求，持有人應(yīng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，根據(jù)具體情況具體分析。
4、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，某些中等變更提供1～3批檢驗(yàn)報(bào)告，請問具體應(yīng)該提供幾批？
答：由于變更的復(fù)雜性等原因，指導(dǎo)原則對樣品檢驗(yàn)的批次僅確定了一個范圍；持有人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)及變更復(fù)雜程度等情況進(jìn)行綜合確定。若產(chǎn)品屬于高風(fēng)險或變更情形較復(fù)雜，則至少需進(jìn)行3批工藝驗(yàn)證，相應(yīng)地需提供驗(yàn)證3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。
5、化學(xué)藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應(yīng)商則需3批，變更制劑生產(chǎn)場地的第二種情況則需1～3批。可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行確定，但應(yīng)不低于指導(dǎo)原則要求。指導(dǎo)原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據(jù)研究情況酌情提供。
6、中等變更一般需提供不少于3個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，無菌、微生物限度等指標(biāo)不是每個時間點(diǎn)都進(jìn)行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據(jù)，不提供3個月的數(shù)據(jù)？
答：無菌、微生物限度等指標(biāo)可以選擇有代表性的時間點(diǎn)進(jìn)行考察，應(yīng)提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標(biāo)的考察時間點(diǎn)，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進(jìn)行，直至確定的有效期，并在年報(bào)中報(bào)告。
7、中等變更要求進(jìn)行溶出曲線對比，溶出曲線需要幾條？
答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)，具體可參考相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定。
8、變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項(xiàng)，需提供新產(chǎn)地原料藥的哪些證明性文件？
答：需提供新產(chǎn)地原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊批件、再注冊批準(zhǔn)通知書、與制劑共同審評審批結(jié)果截圖等）、生產(chǎn)證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）及出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
9、變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項(xiàng)，若制劑有多個規(guī)格，是否對每個規(guī)格均進(jìn)行研究？
答：同品種多規(guī)格產(chǎn)品，若不同規(guī)格的原輔料比例基本一致，可選擇某個有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究，需同時提供選擇的依據(jù)；若原輔料比例不一致，可以對每個規(guī)格均進(jìn)行研究，或者進(jìn)行充分的分析與風(fēng)險評估，基于評估結(jié)果，選擇有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究。
10、變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項(xiàng)，若制劑有多種內(nèi)包材，是否對每種內(nèi)包材產(chǎn)品均進(jìn)行研究？
答：同品種多包材產(chǎn)品，應(yīng)對每種包材進(jìn)行研究。若僅對一種包材的產(chǎn)品進(jìn)行研究，則應(yīng)提供充分的分析與風(fēng)險評估資料，證明所研究包材具有代表性；若無法提供評估資料，則應(yīng)在備案表中備案的內(nèi)容（第20項(xiàng)）明確包材種類，表明本次變更原料藥供應(yīng)商僅涉及該種包材產(chǎn)品。
11、變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項(xiàng)，制劑有關(guān)物質(zhì)和含量等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢測方法是否需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)？
答：若檢測方法適用于變更后產(chǎn)品，檢測方法無變更，可不進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)或驗(yàn)證；若不適用，則建議參考相關(guān)指導(dǎo)原則建立新的檢測方法，進(jìn)行研究驗(yàn)證，開展對比研究。
12、變更制劑原料藥供應(yīng)商申請事項(xiàng)，某制劑長期未生產(chǎn)，無變更前產(chǎn)品，無法對變更前后原料藥/制劑進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性對比，如何進(jìn)行備案？
答：此種情況在實(shí)際中確實(shí)存在。指導(dǎo)原則中規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性對比的主要目的是為了評價變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性。一般應(yīng)采用產(chǎn)品，對變更前后原料藥和制劑進(jìn)行對比研究；若因各種原因無變更前產(chǎn)品，也可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，但要求數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品有可比性；若無變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進(jìn)行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，但需提供充足的理由和依據(jù)；若無法開展對比研究，則應(yīng)參考對新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。
13、某產(chǎn)品生產(chǎn)銷售多年，能否根據(jù)企業(yè)自己收集的不良反應(yīng)情況等信息，通過備案對說明書相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行修訂？
答：不能。該事項(xiàng)屬于重大變更。
14、原研品說明書對適應(yīng)癥、用法用量等進(jìn)行了調(diào)整，能否通過省局備案對自制品的說明書進(jìn)行修訂？
答：不能，該事項(xiàng)屬于重大變更。僅根據(jù)已在我國上市的原研（或參比制劑）最新版說明書修訂安全性信息屬于中等變更。
15、某產(chǎn)品的包裝標(biāo)簽，修改（包括增加或刪除）商標(biāo)，是否需要備案？
答：不需要。
16、對于延長有效期的備案事項(xiàng)，國家局原批準(zhǔn)有效期為12個月，且相關(guān)圖譜已在申報(bào)CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準(zhǔn)有效期之后的圖譜？
答：不可以。省局備案目前無法查閱申報(bào)CDE的相關(guān)資料，此類變更應(yīng)提供從0月開始的完整的穩(wěn)定性研究資料及相關(guān)圖譜。
17、某化學(xué)藥品有多種包材，或者多個規(guī)格；延長有效期，是否每種包材、每個規(guī)格均進(jìn)行研究？
答：同品種多包材產(chǎn)品，需每種包材均進(jìn)行研究；若僅提供了一種包材產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，則表明僅延長該種包材產(chǎn)品的有效期，應(yīng)在備案表中備案的內(nèi)容（第20項(xiàng)）明確包材種類。同品種多規(guī)格產(chǎn)品，可以每個規(guī)格均進(jìn)行研究，也可以參考穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則進(jìn)行多規(guī)格的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)。
18、某產(chǎn)品變更有效期進(jìn)行備案后，是否還需要進(jìn)行修訂說明書、包裝標(biāo)簽的備案？
答：不需要。化藥、中藥和生物制品上市后變更的申報(bào)資料要求均明確規(guī)定，提供修訂后的說明書和包裝標(biāo)簽樣稿及修訂說明，所以產(chǎn)品變更有效期，同時包括了對說明書和包裝標(biāo)簽的修訂，故無需重復(fù)備案。建議在備案表中備案的內(nèi)容（第20項(xiàng)）參考下列表述：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標(biāo)簽按規(guī)定修訂。
19、某化藥特殊劑型制劑，通過總混增大批量，前面每料的制備工藝不變，是否可以判定為中等變更？
答：根據(jù)指導(dǎo)原則，化藥特殊劑型制劑增大批量屬于重大變更，是基于產(chǎn)品特點(diǎn)和工藝復(fù)雜程度確定的，與增大批量的方法無關(guān)。但僅通過總混增大批量，一般認(rèn)為對產(chǎn)品影響相對較小。
20、某化學(xué)藥品的注冊批件中留有作業(yè)，要求對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善（如要求對基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行研究控制）。企業(yè)進(jìn)行了相關(guān)研究，能否按照變更注冊標(biāo)準(zhǔn)中新增檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行備案？
答：不可以。注冊標(biāo)準(zhǔn)的中等變更包括新增檢驗(yàn)項(xiàng)目，但指導(dǎo)原則明確說明該變更不包括因安全性或質(zhì)量可控性原因?qū)е碌脑黾訖z驗(yàn)項(xiàng)目。若注冊批件中留有作業(yè)，要求對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，說明獲批時產(chǎn)品質(zhì)量控制方面尚存在不足，故該變更應(yīng)報(bào)CDE。
轉(zhuǎn)自：山東省食品藥品審評查驗(yàn)中心
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